La relación entre Samantha Mathis y River Phoenix fue una de las más conocidas y comentadas en el mundo del cine en los años 90. Los dos se conocieron en el rodaje de la película "The Thing Called Love" en 1993 y comenzaron a salir juntos poco después. La pareja se mostraba muy enamorada en público y muchos los consideraban una de las parejas más atractivas de Hollywood. Sin embargo, la relación fue breve ya que River Phoenix murió trágicamente en 1993 a los 23 años. El actor sufrió una sobredosis de drogas en la puerta del club Viper Room en Los Ángeles, donde había salido con Samantha Mathis y otros amigos esa noche. Mathis estuvo junto a Phoenix en el momento de su muerte y fue una de las últimas personas en verlo con vida. La relación con él la marcó profundamente y dijo que le llevó años superar la muerte de su amado. Aunque nunca volvió a tener una relación amorosa tan significativa como la que tuvo con River Phoenix, Samantha Mathis continuó trabajando en el mundo del cine y la televisión.